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仁济医院&仁东医学-揭示内脏转移前列腺癌基因变异特征

来源:财讯网 时间:2021-04-06 11:29:34

近日,上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚主任科研团队通过对129例去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)多基因靶向测序,揭示转移部位不同的前列腺癌患者基因突变差异的研究成果在线刊登于JOURNAL OF UROLOGY——美国泌尿科协会官方杂志。该杂志主要报道泌尿外科领域前沿动态及相关内容,在全球范围被广泛阅读,目前国人科研成果刊发于该杂志者较少,占比仅为0.57%。本科研成果也是薛蔚主任科研团队继2020年9月8号发表中国去势敏感前列腺癌(CSPC)和mCRPC患者基因组多样性研究成果之后,在JOURNAL OF UROLOGY发表的又一学术成果。仁东医学在该研究中参与了样本靶向测序,数据收集分析等工作。

 

 

本研究对129例mCRPC样本进行前列腺癌精准诊疗系列产品基因检测。129例患者中,骨转移mCRPC(bone-only metastatic castration-resistant PCas,bmPCa)96例,肝转移mCRPC(hepatically-metastatic PCas, hmPCas)19例,肺转移mCRPC(pulmonarily-metastatic PCas, pmPCas)14例,患者情况及样本信息如图1。

 

图1. 患者情况

研究结果:

mCRPC基因突变情况

bmPCas常见基因突变:AR (23%),TP53 (16.7%),CDK12 (14.6%), BRCA2 (13.5%),ATM (9.4%);内脏转移mCRPC(viscerally-metastatic prostate cancer, vmPCas,vmPCas) 常见基因突变:AR (24.2%),CDK12 (21.2%),BRCA2 (21.2%), TP53 (18.2%),RB1 (12.1%),FOXA1 (12.1%)(图2)。

 

图2. 129例mCRPC基因突变情况

转移部位不同前列腺癌患者基因突变差异

1)AR基因改变在hmPCas中富集

对vmPCas进行亚组分析,pmPCas中未发现AR基因改变,AR基因改变在hmPCas中富集(图3A)。此发现在MSK-2020(Eur Urol, 78: 671, 2020)队列数据中得到验证:MSK-2020队列bmPCas 125例,hmPCas 61例,pmPCas 34例,AR基因改变在hmPCas队列富集(9% vs 41.7%, p<0.0001)(图3B)。

 

图3. hmPCas VS pmPCas 基因突变差异  A.仁济队列,B.MSK队列

PTEN基因突变在vmPCas和bmPCas间存在差异

与bmPCas队列相比, PTEN基因改变在vmPCas中突变频率相对较高(9.09% vs 2.08%,p=0.105)(图4A)。 由于本研究样本量较小,统计学未达到显著,但是在MSK队列中PTEN基因改变在vmPCa中显著富集(45.3% vs 22.4%,p=0.0004)(图4B)。

 

图4. vmPCa和bmPCa 基因突变差异  A.仁济队列;B.MSK队列

DDR通路基因改变频率在hmPCas最高

hmPCas携带至少1种DDR通路基因突变的患者比例显著高于bmPCas,pmPCas(bmPCas vs hmPCas,p=0.025;hmPCas vs pmPCas,p=0.013)。MSK队列hmPCas携带DDR通路基因突变的患者比例也显著高于bmPCas(图5)。

 

图5. 转移部位不同mCRPC DDR通路基因改变差异  A.仁济队列; B.MSK队列

本文共同通讯作者董柏君医生介绍,vmPCas具有明显的肿瘤异质性,内脏转移部位不同,前列腺癌死亡风险也有所不同。 vmPCas患者不同预后潜在分子机制目前尚不清楚。本研究首次从分子层面揭示转移部位不同的vmPCas基因突变差异,为vmPCas靶向治疗的选择提供了新的思路:

AR扩增及突变与前列腺癌新型内分泌治疗药物(ARPIs)疗效密切相关,AR基因改变在pmPCas中很少发现,但是在hmPCas中突变比例达近50%,hmPCas患者可能对ARPIs治疗响应更差

PI3K-AKT-mTOR信号通路在PTEN缺陷前列腺癌中发挥重要作用, PTEN基因改变在vmPCas中突变频率更高, vmPCas可能更容易从PI3K-AKT-mTOR 通路抑制剂治疗中获益

hmPCas 患者DDR通路基因改变频率最高,hmPCas 可能从DDR通路抑制剂、铂基化疗及免疫治疗中临床获益更大。

另外,mCRPC肿瘤组织获取较为困难,液体活检或许是解决这一临床问题的方案,在组织检测失败或者组织不可及的情况下,可以考虑使用ctDNA检测。

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这是一款专门针对前列腺癌用药、耐药以及遗传风险预测的检测panel,包括前列腺癌AR激素通路基因、PARP抑制剂相关基因及DNA修复通路相关基因,还包括了与高TMB相关的基因。可预测前列腺癌患者AR抑制剂的疗效,协助临床医生及患者制定个体化用药方案,动态监测去势抵抗性前列腺癌的耐药及复发进展。

 

检测意义:

 

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