《The Lancet》神经病学正由症状学跨越进入生物学时代——谈TK补充治疗的时代价值

72岁的张先生（化名）原本以为自己只是血压控制得不够理想。直到一天清晨，他突然出现右侧肢体无力、言语含糊，被紧急送入卒中中心。头颅MRI提示左侧大脑中动脉供血区急性脑梗死，存在明确缺血半暗带，NIHSS评分7分。经过规范静脉溶栓治疗后，病情趋于稳定，但摆在医生面前的问题并没有结束：

血管开通了，那么脑组织真的获救了吗？

这是当今卒中治疗面临的核心命题。

2026年5月，《The Lancet》发表题为《A New Era in Neurology》的社论，指出神经病学正在经历过去二十年来最深刻的一次变革：随着遗传学、分子影像学和生物标志物的发展，疾病正在从“症状学定义”走向“生物学定义”；从疾病发生后的治疗，走向疾病发生前的识别与干预；从单纯关注症状改善，走向全病程健康管理1。

这意味着，一个全新的神经病学时代正在到来。而在这一时代背景下，TK（组织激肽释放酶，Tissue Kallikrein）研究的发展轨迹，恰恰与国际神经病学的发展方向高度契合。

从“血管开通”到“脑组织获救”

过去二十年，静脉溶栓和机械取栓技术的发展彻底改变了卒中的治疗格局。然而临床实践发现，血管成功再通并不一定意味着良好预后。部分患者虽然实现了大血管开通，却依然出现神经功能缺损；部分患者即使度过急性期，仍面临复发、残疾等长期风险2。

过去关注的是“血管是否开通”，现在关注的是“脑组织是否存活”；

过去关注的是“急性期抢救”，现在关注的是“全病程管理”；

过去关注的是“卒中本身”，现在关注的是“卒中背后的生物学机制”。

正如《The Lancet》所强调的那样，神经病学正从症状导向转向生物学导向。人们开始重新审视那些决定疾病发生、进展和预后的关键生物学因素。TK正是在这样的背景下重新进入学术视野。

TK为何契合“生物学时代”？

第一重价值：自然—从外源干预到内源保护

传统治疗更多是在疾病发生后进行干预。而TK的特殊之处在于，它本身就是人体天然存在的重要保护因子，广泛分布于脑、心、肾等组织，是激肽释放酶-激肽系统（KKS）的核心组成部分3。长期高血压、糖尿病、代谢综合征等慢性疾病状态下，机体内源性TK水平会持续下降，导致血管保护能力减弱，最终增加卒中发生风险4。

因此，TK补充治疗并非简单增加一种外源药物，而是在机体保护机制不足时，将原本缺失的保护力量补充回来。从某种意义上说，这种治疗理念更符合现代医学强调的“顺应生理机制、恢复系统平衡”的发展方向。

第二重价值：精准—从广泛作用到精准靶向

生物学时代的重要特征之一，是精准治疗。研究发现，卒中发生后，TK作用的重要受体—B2受体主要在缺血区域表达上调5。这意味着TK并非无选择地扩张血管，而是更倾向于作用于缺血半暗带区域，通过改善局部灌注、减轻炎症反应、减少细胞凋亡等方式发挥保护作用。这种“按需启动、精准作用”的特点，与现代神经病学强调的精准干预理念高度一致。

第三重价值：全面—从单一再通到系统保护

随着研究不断深入，人们逐渐认识到，卒中的损伤并不仅仅来自血流中断。炎症反应、氧化应激、血脑屏障破坏、神经血管单元损伤等多个环节共同参与疾病进程。TK的作用也早已超越单纯的血管舒张。

研究显示，TK不仅能够改善脑微循环，还参与抗炎、抗凋亡、促进血管新生及神经修复等多个过程。特别是在远隔缺血适应（RIC）研究中，TK被认为是启动机体内源保护机制的重要因子之一。因此TK所发挥的并非单点作用，而是一种系统性保护6-8。

第四重价值：和谐—从卒中治疗走向风险管理

《The Lancet》特别强调，未来神经病学的重要方向之一是生物标志物驱动的早期识别与疾病预防。而TK研究正在呈现这样的发展趋势。近年来研究发现，血浆TK水平下降与缺血性卒中发生风险升高密切相关9；在代谢综合征患者中，TK还可能成为连接代谢异常与卒中预后的关键介导因子10。TK或许不仅是一种治疗靶点，也可能成为未来卒中风险评估和早期干预的重要生物学指标。

这正是“生物学时代”赋予TK研究的新价值。

病例背后的启示

回到文章开头的张先生。患者既往有10年高血压和8年糖尿病病史，医生考虑长期慢病状态很可能已经导致其内源性TK持续耗竭。在溶栓后，医疗团队给予TK补充治疗。结果令人鼓舞：

72小时后复查显示，梗死范围未进一步扩大，同时未出现出血转化；

1周后，患者肢体肌力由3级恢复至4+级，NIHSS评分降至2分；

3个月随访时，mRS评分达到0分，恢复正常生活。

更值得关注的是，复查显示患者血浆TK水平明显回升，机体血管保护系统得到恢复。

对于这类长期高血压、糖尿病患者而言，卒中的发生往往并非偶然事件，而是长期血管损伤和保护机制耗竭共同作用的结果。从这个角度看，TK补充治疗不仅是在治疗一次卒中，更是在帮助机体重建失衡已久的血管保护体系。

结语

如果说过去卒中治疗的目标是“开通血管”，那么未来卒中治疗的目标或许是“重建健康的脑血管生物学环境”。《The Lancet》所描述的“生物学时代”，正在推动神经病学从症状管理走向机制干预，从疾病治疗走向疾病预防，从单病种管理走向全生命周期健康管理。

在这一历史进程中，TK的价值或许不仅在于改善一次卒中的结局，更在于帮助我们重新理解卒中发生、发展与康复背后的生物学逻辑。这或许正是TK补充治疗真正的时代价值。

参考文献：

1.The Lancet. A new era in neurology. Lancet. 2026 May 30;407(10544):2141.

2.Elmadhoun A, Wang H, Ding Y. Impacts of futile reperfusion and reperfusion injury in acute ischemic stroke. Brain Circ. 2024 Mar 21;10(1):1-4.

3.Chao J, et al. Kallikrein-kinin in stroke, cardiovascular and renal disease. Exp Physiol. 2005 May;90(3):291-8.

4.Adams GN, et al. Murine prolylcarboxypeptidase depletion induces vascular dysfunction with hypertension and faster arterial thrombosis. Blood. 2011 Apr 7;117(14):3929-37.

5.Gröger M, et al. Release of bradykinin and expression of kinin B2 receptors in the brain: role for cell death and brain edema formation after focal cerebral ischemia in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2005;25(8):978-989.

6.Alexander-Curtis M, et al. Human tissue kallikrein in the treatment of acute ischemic stroke. Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2019, 12: 1756286418821918.

7.Mollet I, et al. Remote but not Distant: a Review on Experimental Models and Clinical Trials in Remote Ischemic Conditioning as Potential Therapy in Ischemic Stroke.Mol Neurobiol. 2022 Jan;59(1):294-325.

8.Liang D, et al. Remote limb ischemic postconditioning promotes motor function recovery in a rat model of ischemic stroke via the up-regulation of endogenous tissue kallikrein. CNS Neurosci Ther. 2018 Jun;24(6):519-527.

9.Zhang Q et al. Decreased Tissue Kallikrein Levels and the Risk of Ischemic Stroke: A Community-Based Cross-Sectional Study in China. J Inflamm Res. 2022;15:117-126.

10.Ruan H, et al. Tissue Kallikrein as a Mediator in Stroke Outcomes among Patients With Metabolic Syndrome: A Multicenter Study Integrating Big Data and Biomarkers. MedComm (2020). 2025 Nov 26;6(12):e70506.

专家介绍

米东华  教授

首都医科大学附属北京天坛医院

*神经病学中心，主任医师，副教授，硕士研究生导师，英国利物浦热带病医学院访问学者

*现任北京神经内科学会青年委员会副主任委员

*北京脑血管病防治协会卒中急救医学专业委员会分会常委

*北京神经内科学会全科医学会常委

*北京神经内科学会神经精神学会常委

*北京女医师协会神经病学专委会常委

*主要研究领域为糖代谢异常与缺血性卒中防治的基础与临床工作，带领团队针对“卒中合并糖尿病预后和复发”开展一系列临床、基础以及转化工作

*作为项目第一负责人已获得国家自然科学基金课题资助3项

*以课题骨干参与两项科技部2030重点研发计划以及一项北京市自然重点项目

*获得北京市科协金桥工程项目基金，天坛医院首届科技创新大赛三等奖

*2015年获得北京市委组织部优秀人才称号

*2017年获得天坛医院优秀青年课题资助

*曾获得北京市科学技术奖一等奖和中华预防医学会科学技术奖一等奖

*以第一作者/通讯作者在Stroke、CNS Neurosci Ther、Ther Adv Neurol Disord、J Neuroradiol、BMC Neuro 等杂志发表论文30余篇

*Brain Circulation青年编委

*参编图书专著4部

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